我们发现并测试了47种可以治疗冠状病毒的旧药物:结果显示出有希望的领先优势和全新的抗COVID-19方法

BY NEVAN KROGAN

这 更多的研究人员知道冠状病毒如何附着,侵袭和 劫持人类细胞,寻找抗药性越有效 它。那是我的同事和我希望当我们 两个月前开始绘制冠状病毒图。该地图显示 所有冠状病毒蛋白和 这些病毒蛋白可以相互作用的人体。

在 理论上,病毒和人类蛋白质之间的任何交集 is a 地方 药物可以抵抗冠状病毒的地方. 但是与其尝试开发新药来解决这些问题 互动,我们已经转向了2,000多种独特药物 由FDA批准用于人类。我们认为在此某处 长长的清单是一些与药物相互作用的药物或化合物 与冠状病毒非常相似的人类蛋白质。

我们 were right.

我们的 美国大学的多学科研究团队。 加利福尼亚,旧金山, 叫 the QCRG, 确定了69种现有药物和化合物 潜在的 to treat COVID-19. 一个月前,我们开始将盒装这些药物运送到 研究所 Pasteur in Paris and 山 Sinai in 纽约看看他们是否确实在抗击冠状病毒。

在 在过去的四个星期中,我们已经测试了47种药物和化合物 在实验室中对抗活冠状病毒。我很高兴地报告我们 确定了一些强有力的治疗线索,并确定了两个单独的 这些药物如何影响SARS-CoV-2感染的机制。我们的 findings were 已发表 on April 30在 the journal Nature.

这 testing process

这 我们开发的地图以及针对它进行筛选的FDA药物目录 表明该病毒之间存在潜在的相互作用, 人细胞和现有药物或化合物。但是我们不知道 我们确定的药物是否会使人对 该病毒,更容易受到感染或根本无所作为。

到 找到这些答案,我们需要三件事:毒品,活病毒和 测试它们的单元格。最好在 被感染的人类细胞。但是,科学家还不知道 人类细胞最适合在实验室研究冠状病毒。 相反,我们使用了非洲绿猴细胞,它们是 频繁地 代替人类细胞 to 测试抗病毒药物。他们很容易感染 冠状病毒与药物对人体细胞的反应非常接近 do.

后 我们的巴黎合作伙伴用活病毒感染这些猴细胞 纽约将我们确定的毒品增加了一半,其余的 一半作为控件。然后,他们测量了 样本和存活细胞的数量。如果样品配合 与相比,这些药物的病毒计数较低,并且存活的细胞更多 对照,这表明该药物会破坏病毒复制。这 研究小组还希望了解药物对细胞的毒性。

后 使用以下47种方法对数百项实验的结果进行排序 预测的药物,看来我们的相互作用预测是 正确的。实际上,有些药物确实可以抵抗冠状病毒, 而另一些则使细胞更容易受到感染。

它 记住这些是非常重要的 调查结果,尚未经过人的检验。没有人应该出去 buy these drugs.

但 结果有趣的原因有两个。我们不仅发现了 看起来有望与冠状病毒抗争或可能与 使人们更容易受到影响;我们知道,在蜂窝网络上,为什么 this is happening.

我们 确定了影响该病毒的两组药物,他们做到了 两种不同的方式,其中一种从未被描述过。

破坏性 translation

在 从根本上讲,病毒是通过进入细胞,劫持一些 细胞的机器,并利用它制造更多的病毒副本。 这些新病毒然后继续感染其他细胞。这一步 这个过程涉及细胞利用病毒RNA产生新的病毒蛋白。 这称为翻译。

什么时候 在地图上,我们注意到有几种病毒蛋白 与参与翻译的人类蛋白质相互作用, 药物与这些蛋白质相互作用。经过测试,我们发现 破坏病毒翻译的两种化合物。

这 两种化合物称为 ternatin-4 and 佐他芬. 这两种药物目前都用于治疗多发性骨髓瘤, 通过结合并抑制细胞中的蛋白质来抵抗COVID-19 翻译所需的。

瘦素 is 与ternatin-4类似的分子,目前正在进行 a 临床 尝试治疗COVID-19. The second drug, 佐他芬, 击中涉及翻译的另一种蛋白质。我们正在与 生产该产品并将其投入临床的公司首席执行官 尽快进行试验。

西格玛 receptors

这 我们确定的第二组药物的作用完全不同 way.

细胞 在所有细胞的内部和表面都发现了受体。 They act 喜欢 specialized switches. 当特定分子与特定受体结合时,这说明 单元格执行特定任务。病毒经常使用受体来 感染 cells.

我们的 原始地图确定了两个有希望的 MV cell receptors for 药物治疗,SigmaR1和SigmaR2。测试证实我们 suspicions.

我们 确定了与这些物质相互作用的七种药物或分子 受体。两种抗精神病药, 氟哌啶醇 and 甲必隆, 用于治疗精神分裂症,具有抗病毒活性 针对SARS-CoV-2。二效 antihistamines, clemastine and 氯培斯汀, 还显示出抗病毒活性, 化合物 PB28 and the 女性 hormone progesterone.

记住, 到目前为止,所有这些相互作用仅在猴细胞中观察到 in petri dishes.

在 这次我们不确切知道病毒蛋白如何操纵 SigmaR1和SigmaR2受体。我们认为病毒使用了这些 受体以帮助复制自身,从而降低其活性 可能会抑制复制并减少感染。

有趣的是, 第七种化合物-一种常见于 咳嗽 抑制剂,右美沙芬 – 与此相反:它的存在有助于病毒。当我们的合作伙伴 用这种化合物测试了受感染的细胞,该病毒能够 复制更容易,更多细胞死亡。

这 可能是一个非常重要的发现,但是,我不能强调 这足够了,需要进行更多的测试以确定是否有止咳糖浆 患有COVID-19的人应避免使用这种成分。

全部 这些发现虽然令人兴奋,但需要进行临床试验 在FDA或其他任何人之前应该得出结论是服用还是停止服用 服用这些药物以应对COVID-19。既不是人也不是 政策制定者或媒体都不应 恐慌 并得出结论.

其他 有意思的是羟基氯喹– 有争议的药物已经显示 混合的 导致治疗COVID-19 – 还与SigmaR1和SigmaR2受体结合。但是根据我们的 在两个实验室中进行的实验,我们认为羟氯喹不与 them efficiently.

研究人员 早就知道羟基氯喹很容易与受体结合 the heart and 能够 cause damage. 由于绑定倾向的这些差异,我们认为 羟氯喹是一种可靠的治疗方法。 进行中 clinical trials should 很快澄清这些未知数。

治疗 宜早不宜迟

我们的 想法是通过更好地了解冠状病毒和人类如何 身体相互作用,我们可以找到成千上万的治疗方法 已经存在的药物和化合物。

我们的 这个想法有效。我们不仅发现了多种可能抗药的药物 SARS-CoV-2,我们了解了如何以及为什么。

但 这不是唯一令人兴奋的事情。这些相同的蛋白质 SARS-CoV-2用于感染和在人体细胞中复制的 这些药物也成为目标 有关的 冠状病毒SARS-1和MERS. 因此,如果这些药物中的任何一种起作用,它们将可能有效 against COVID-22, COVID-24 or 将来可能出现的任何COVID迭代。

是 这些有希望的线索会产生什么影响?

这 下一步是在人体试验中测试这些药物。我们已经 开始了这个过程,通过这些试验,研究人员将 检查剂量,毒性和潜力等重要因素 在COVID-19范围内的有益或有害相互作用。

关于作者

内文 克罗根(Krogan)是定量生物科学教授兼主任 Institute &Gladstone Institutes的高级研究员, 加州大学旧金山分校

_________________

本文先前发表于 谈话